Jorge Agustín Nicolás Ruiz de Santayana, pasó su infancia temprana en Ávila, España.

Su padre Agustín Ruiz de Santayana era diplomático, intelectual y pintor. Su madre Josefina Borrás, era hija de un oficial español en las Islas Filipinas.

Jorge fue el único hijo del segundo matrimonio de su madre. Su madre, era la viuda de George Sturgis, un comerciante de Boston con quien había tenido cinco hijos, dos de los cuales murieron en la infancia. Ella continuó viviendo en Boston tras la muerte de su marido en 1857, pero en 1861 fue a vivir con sus hijos supervivientes a Madrid. Allí se encontró de nuevo con Agustín, un viejo amigo de sus años en las Filipinas, y se casó con él en 1862.

La familia vivió en Madrid y Ávila hasta 1869 cuando la madre de Santayana volvió a Boston junto con los hijos de su anterior matrimonio, dejando a Jorge, que entonces tenía cinco años, con su padre en España.

Jorge y su padre la siguieron en 1872, pero no encontrando Boston de su agrado, su padre pronto regresó solo a España, donde permaneció el resto de su vida. Jorge no volvió a ver a su padre hasta las vacaciones de verano durante su periodo de estudiante en Harvard, así que los padres de Jorge vivieron separados desde que tenía cinco años. En algún momento a lo largo de este periodo, Jorge americanizo su nombre a George, su equivalente en Inglés.

Santayana, asistió a la Boston Latin School, Escuela publica de latín en Boston, Massachusetts y a la Universidad Harvard, Bajo la tutela del señor William James y Josiah Royce.

Después de graduarse en Harvard en 1886, Estudio dos años en Berlín, Alemania, y regresar de nuevo a Harvard, para escribir una tesis sobre Rudolf Hermann Lotze, y enseñar filosofía, llegando de esta manera a formar parte de la Edad de oro de Harvard, sobre la filosofía.

Algunos de sus estudiantes en Harvard, llegaron a ser famosos por meritos propios, tales como T. S. Eliot, Gertrude Stein, Wallace Stevens, Walter Lippmann, y Harry Austryn Wolfson.

En 1912, una herencia de su madre, le permitió  retirarse de Harvard y pasar el resto de su vida en Europa. después de llevar algunos años en Paris y Oxford, y se instaló en Roma alrededor de 1920, y moriría ahí, en 1952.

Durante sus 40 años en Europa, escribió 19 libros, y rechazando importantes posiciones académicas.

La mayoría de sus amigos y corresponsales fueron estadounidenses, incluyendo su asistente y eventual productor literario, Daniel Cory. Ya anciano, Santayana estaba a gusto, en parte porque sus memorias hechas novelas, The Last Puritan en 1935 había tenido muy buena acogida, generando muy buenas ventas, de esta manera, apoyó a otros filósofos como Bertrand Russell, aunque, no estaban de acuerdo uno con el otro, tanto en el terreno filosófico, como político.

El lugar de la tradición literaria gay de Santayana deriva menos directamente de sus escritos, (aunque la obra "The Last Puritan" es una significativa contribución) sino por el impacto que la intolerancia hacia los homosexuales tuvo que soportar en su vida académica en Harvard. Aunque reconocido como un intelectual brillante por sus semejantes académicos, incluyendo a Wiliam James, la condición de soltero de Santayana encontró en la administración universitaria una clara oposición y desaprobación.

El presidente de Harvard, Charles Eliot, comentaba que las actividades literarias de Santayana podrían demostrar "algo fútil, incluso perjudicial, por anormal y prematuro". conteniendo oscuridades e irregularidades mas allá de su esteticismo. Entre 1889 y 1906 Santayana permaneció como instructor ( profesor adjunto), sin la menor promoción. Solamente en 1907 fue ascendido a catedrático, tras la publicación de "La vida de la Razón" (1905-1906), una obra casi Hegeliana, trabajo erudito en cinco volúmenes.

Casi inmediatamente después de la muerte de su madre en 1912, Santayana renunció a su cátedra y empleó el resto de su vida a escribir y a viajar, X Desde 1914, residió en Francia, Inglaterra y posteriormente en Italia.

Santayana no comprendió su propia orientación o preferencia sexual hasta bastante tarde, cuando pasaba los 60 años. Durante una conversación sobre A. E. Housman, su poeta favorito, Santayana comentó a su secretario Daniel Cory, que Housman "era realmente lo que la gente denomina actualmente "homosexual", los sentimientos de su poesía son inconfundibles". Entonces Santayana añadió: "Pienso que yo debía de ser así en mi época de Harvard, aunque no era consciente de ello en esos años".

Uno encuentra las mas nítidas expresiones de Santayana en un conjunto de cuatro sonetos elegiacos dedicados a Warwick Potter, un joven al que el filosofo llamaba "su ultimo amigo real", que falleció de cólera tras un accidente de navegación en 1893. La dedicatoria  "A W. P." (1894) inevitablemente recuerda al "Lycidas" de Milton, aunque el poema de Santayana es mas un ejercicio literario que una alusión a la obra de Milton.

La atención hacia los trabajos de Santayana declinó tras su muerte. Su talento literario como prosista le hicieron sospechoso entre los filósofos. En años recientes, ha habido un resurgimiento del interés por su vida y obra, y en 1986 comenzaron a publicarse una edición critica de su obra, en una colección de veinte volúmenes. (The works of George Santayana"

Una de sus frases mas famosa es "Aquellos que no recuerdan su pasado, están condenados a repetirlo"