Pero aún estaba por conocer al personaje crucial de su vida, el cardenal Francesco del Monte, representante del gran duque de Médici en la Santa Sede, quien vivía en el Palacio Madama de Roma (actual sede del Senado), un Intelectual muy bien relacionado con el que vivió de 1595 a 1600. Para él realizó el único mural que conocemos del artista ya que siempre solía utilizar la técnica del óleo sobre lienzo. 

Es la época en la que hacía pinturas de género, obras ya maduras con fuerte carga trascendental y de complicada lectura como "Concierto de jóvenes", "Medusa" o "Tañedor de Laúd", donde aparecen sus temas más recurrentes: jóvenes andróginos, naturalezas muertas, música, etc. 

Muchos de sus personajes se repiten (él mismo se autorretrata frecuentemente) y suelen ser, jóvenes con una fuerte dosis de sensualidad, "castrati", jugando con el tema de la androginia, un tema que ha dado pié a toda clase de teorías acerca de la homosexualidad pero que, en definitiva, tiene una clara lectura sobre la lucha de fuerzas opuestas. Todo ello nos lleva al neoplatonismo, una mezcla de la filosofía griega con el cristianismo a través del humanismo.

Con del Monte termina su miseria. Lo más importante es que le conseguirá su primer encargo público, escenas de la vida de San Mateo para la capilla Contarelli de la iglesia de San Luis de los Franceses de Roma, en 1597-8, cuando tan solo tenía 24 años. Para esta serie vuelve a pintar personajes de la vida real creando una auténtica polémica. Al fin y al cabo era un recién llegado a Roma. 

Esta serie suponía comenzar a hacer cuadros de historia, esto es, más personajes, crear un contexto y hacer una narración. Pero Caravaggio reduce la historia a un momento culminante, no genérico, como si del disparo de una cámara fotográfica se tratase. En cuanto al contexto, la ausencia de fondos en sus obras resalta mucho más el contraste. El éxito fue tal que enseguida se le encargó dos lienzos más para la iglesia Santa María del Popolo también en Roma. 

Pero la falta de decoro, una vez más, paralizaba en cierta manera los encargos. Y aun así los coleccionistas se disputaban las pinturas que la iglesia rechazaba. De hecho la "Dormición de la Virgen", que se encuentra hoy en el Louvre, fue un encargo para la iglesia de Santa María della Scalla en Roma que fue rechazado por haber utilizado como modelo para la virgen la cara de una prostituta y el cuerpo de una mujer ahogada en el río, de ahí que tenga el vientre hinchado. Finalmente fue Rubens quien la compró para el Duque de Mantua.

Los años que van de 1599-1606 están salpicados por continuos altercados con la justicia. En 1601 hirió un antiguo sargento del Castillo de Sant'Angelo con una espada teniendo que intervenir para sacarle de la cárcel el embajador de Francia para el que había decorado la capilla Contarelli. Hubo un intento de homicidio a un notario que le había acusado de vivir con la prostituta que le sirvió de modelo para la"Magdalena" y la "Dormición de la Virgen". Por ello tuvo que huir a Génova aunque no se sabe por qué el notario retiró los cargos y volvió a Roma. En fin, encarcelamientos y excarcelameintos se suceden ayudado siempre por el cardenal del Monte y otros.

El hecho definitivo sucedió un día que jugando a la pelota con un jefe de una banda callejera tuvo una discusión y Caravaggio le apuñaló causándole la muerte. Sentenciado para ser degollado otra vez tiene que huir de Roma.

Será ahora cuando realice sus mejores cuadros en donde la luz tendrá una gran importancia. La luz ha sido siempre una constante en su obra como una protagonista más. El foco nunca aparecerá y además suele ser artificial, símbolo de lo sobrenatural y lo divino de acuerdo con la metafísica de Platón y san Agustín en donde Dios es la luz. En las nuevas obras los colores se intensifican así como el dramatismo dejando grandes vacíos para ello.

Tras el asesinato llega huyendo a Nápoles ya que ahí no tenia peligro puesto que era un virreinato español y no dependía de Roma. Se le encarga "Las siete obras de la Misericordia", "La Madonna del Rosario" y pintó varios lienzos de la Pasión de Cristo. A su paso por Nápoles marcará la pintura del Españoleto quien trajo el tenebrismo a España

En 1607 se entera de que están construyendo la protocatedral de San Juan en la Valetta, Malta y va allí en busca de encargos. De nuevo es acogido por gentes importantes como es, en este caso, el Gran Maestre de la Orden de los Caballeros de Malta, siendo nombrado incluso, él mismo caballero. Pero otra pelea con un caballero hizo que el Gran Maestre le arrestara, enterándose además de su pasado por lo que otra vez huye para refugiarse en Sicilia.

Allí permanecerá los años 1608-9, trabajando en Siracusa, Mesina y Palermo, envuelto siempre en problemas, hasta regresar a Nápoles donde recibe una paliza que le dejará grandes secuelas (se cree que de parte del caballero de Malta). Desfigurado realiza una pintura agónica y hace su última obra, un "David" que es una especie de reclamo del perdón al Papa. La historia dice que perdonado se encamina hacia Porto Ercole para volver a Roma pero el 1610 muere de una pulmonía o de disentería.

Es cierto que nadie puede quedar impasible tras haber contemplado en directo una obra del Caravaggio. Incluso los personas que no son amantes del arte quedan tocadas por ese algo que poseen las obras de este genial artista